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近日，北京理工大學前沿交叉科學研究院黃淵余課題組在國際頂級期刊《Trends in Molecular Medicine》（影響因子15.272）發表題為《siRNA modification and delivery for drug development》的“Strategy”論文，文章總結了幾種代表性的siRNA修飾策略及遞送方式，并對siRNA藥物的優勢和挑戰進行了討論。論文通訊作者為北京理工大學黃淵余教授，第一作者為北京理工大學生命學院/前沿交叉科學研究院博士生張萌潔。

小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）是一類長度約為20-25個核苷酸的雙鏈RNA分子，其通過曾獲得諾貝爾獎的RNA干擾機制抑制靶基因的表達，即siRNA反義鏈通過堿基互補配對原則與靶mRNA結合、介導mRNA的剪切，從而阻止靶mRNA翻譯成蛋白質。siRNA因其理論上能抑制任意基因的表達而成為基礎研究與制藥應用的熱點。截止目前，全球已有5款siRNA藥物獲批上市，且制藥技術已實現單次給藥后藥效持續一年、甚至一年以上，此為人類制藥歷史的革命性進步。

圖1.常用的siRNA化學修飾單體及其功能特點

siRNA制藥需要解決siRNA分子不夠穩定、可能產生脫靶效應、以及需要開發安全高效的遞送系統等關鍵問題。該論文首先以代表性的siRNA化學修飾方案為例，概述了常用的化學修飾單體，包括硫代磷酸骨架修飾、甲氧基修飾、氟代修飾、GNA修飾、5’-(E)-VP修飾等，并對每種化學修飾方式的作用機制或功能特點進行了凝練總結。各種修飾單體的作用相輔相成，有效地增強了siRNA的穩定性、消除/降低了脫靶效應和免疫原性，顯著提高了成藥性，GalNAc-siRNA綴合則實現了高效的肝實質細胞靶向遞送。

圖2. 其它修飾策略及多種siRNA遞送技術

論文進一步提供了其它幾種代表性的siRNA修飾模式，給出了siRNA遞送的代表性研究方向。文章提到，目前已獲批上市的5種siRNA藥物是通過脂質納米顆粒（LNP）和GalNAc綴合實現肝靶向遞送和疾病治療；在后續的研究開發中，可通過其它遞送方式將siRNA遞送到中樞神經系統、眼睛、肺臟、腎臟等非肝組織，進而建立一系列的非肝靶點的藥物開發平臺。

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1471491422002040

附作者簡介：

張萌潔，北京理工大學生命學院/前沿交叉科學研究院博士生，目前以第一作者在Advanced Science、Trends in Molecular Medicine、Nano Research、ACS Applied Materials & Interfaces期刊發表論文4篇，發表英文專著章節1章，已授權專利1件。

黃淵余，北京理工大學前沿交叉科學研究院教授、博士生導師，國家級青年人才、北京市科技新星、北京市科協青年托舉人才。研究主要圍繞核酸技術與藥物/疫苗展開。以通訊/第一作者在Sci Adv、Signal Transduct Target Ther、Adv Mater等發表論文60余篇，含IF>10的30余篇；共發表論文90余篇，撰寫10余部專著章節，申請18件專利，含PCT專利3件。作為課題負責人或主持人先后承擔國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目10余項，獲得北京市科學技術獎自然科學一等獎（排名第九）、廣西科學技術獎自然科學一等獎（排名第五）、中美納米醫學與納米生物技術學會“未來之星”獎等榮譽。是中國生物物理學會納米生物學分會秘書長，多個學會理事或委員；是Exploration創刊副主編（Wiley出版）、多個期刊（青年）編委。