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　　細(xì)胞死亡在哺乳動(dòng)物發(fā)育、體內(nèi)平衡和疾病的不同方面至關(guān)重要。不同形式的程序性細(xì)胞死亡，如細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死和自噬性細(xì)胞死亡，都有獨(dú)特的調(diào)控機(jī)制。鐵死亡是近年才發(fā)現(xiàn)的一種新的程序性細(xì)胞死亡形式，在形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)和遺傳學(xué)水平上與其他類(lèi)型的程序性細(xì)胞死亡顯著不同。細(xì)胞鐵死亡已被證實(shí)與腎功能衰竭、心血管疾病 、神經(jīng)退行性疾病、病毒免疫、腫瘤和糖尿病等疾病密切相關(guān)。但目前對(duì)鐵死亡的科學(xué)認(rèn)識(shí)尚顯不足，特別是對(duì)鐵死亡過(guò)程在各種疾病中的作用機(jī)制以及分子機(jī)理還亟待剖析。

　　日前，北京理工大學(xué)生命學(xué)院楊勇飛課題組和軍事醫(yī)學(xué)研究院陳薇課題組合作在Nature Communications上發(fā)表了題為 Nedd4 ubiquitylates VDAC2/3 to suppress erastin-induced ferroptosis in melanoma 的研究論文。該研究揭示了泛素化連接酶Nedd4通過(guò)特異性識(shí)別并降解線粒體通道蛋白VDAC2/3降低黑色素瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡小分子誘導(dǎo)劑erastin敏感性的分子機(jī)制。

　　Erastin是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的鐵死亡小分子激活劑，在攜帶癌基因 HRAS、KRAS 和 BRAF突變的腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出顯著的致死性。Erastin可以抑制細(xì)胞膜上的谷氨酸/胱氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體systemXc^-（xCT），減少胞內(nèi)半胱氨酸含量，導(dǎo)致GSH合成減少和脂質(zhì)ROS聚集，從而誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生。電壓依賴(lài)性陰離子通道 (VDAC) 位于線粒體外膜上，它調(diào)控大量離子和代謝物在細(xì)胞質(zhì)和線粒體之間進(jìn)出，從而調(diào)節(jié)各種細(xì)胞過(guò)程，如細(xì)胞凋亡、代謝、離子穩(wěn)態(tài)，從而影響許多疾病。Erastin不僅可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡，還可增強(qiáng)某些腫瘤細(xì)胞的化療、靶向治療和免疫治療效果。然而，erastin 處理 10 小時(shí)后，腫瘤細(xì)胞中VDAC2/3表達(dá)水平下降，并降低了腫瘤細(xì)胞對(duì)erastin的敏感性。

　　本研究發(fā)現(xiàn)erastin通過(guò)誘導(dǎo)ROS應(yīng)答轉(zhuǎn)錄因子 FOXM1 激活神經(jīng)元前體細(xì)胞表達(dá)發(fā)育下調(diào) 4（Nedd4）的表達(dá)。Nedd4是真核生物 HECT 結(jié)構(gòu)域 E3 連接酶家族的重要成員，在進(jìn)化過(guò)程中保持保守性。Nedd4 通過(guò)其WW結(jié)構(gòu)域與VDAC2/3的PPxY序列結(jié)合并促進(jìn)VDAC2/3降解，從而降低了癌細(xì)胞對(duì) erastin 的敏感性。通過(guò)抑制Nedd4和FOXM1的表達(dá)，以減少VDAC2/3蛋白質(zhì)降解的方法，可以增加癌細(xì)胞對(duì)erastin的敏感性。該項(xiàng)研究闡明了一種基于FOXM1-Nedd4-VDAC2/3負(fù)反饋回路，揭示了腫瘤細(xì)胞如何適應(yīng)新的小分子藥物并維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制，并提示了以Nedd4作為靶標(biāo)治療，通過(guò)細(xì)胞鐵死亡治療腫瘤的新思路。

　　原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-14324-x

　　Yongfei Yang, Meiying Luo, Kexin Zhang, Jun Zhang, Tongtong Gao, Douglas O’ Connell, Fengping Yao, Changwen Mu, Bingyu Cai, Yuxue Shang & Wei Chen. Nedd4 ubiquitylates VDAC2/3 to suppress erastin-induced ferroptosis in melanoma. Nature Communications, 11, 433 (2020).

　　DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-14324-x

附作者簡(jiǎn)介：

　　羅美英，北京理工大學(xué)生命學(xué)院2017級(jí)博士生， 在Nature Communications、Cell Death Differ、Cell Signal等SCI期刊發(fā)表文章5篇，其中第一作者文章3篇。

　　張珂欣，北京理工大學(xué)生命學(xué)院2017級(jí)碩博生，在Nature Communications、Cell Death Differ、Cell Signal等SCI期刊發(fā)表文章5篇。